Vers une nouvelle approche des canalopathies

La conception d’un médicament prend plus d’une dizaine d’années. Dans les labos de recherche, c’est similaire : des projets visant à mieux comprendre les mécanismes du vivant (physiologie), les mécanismes sous-tendant une maladie (physiopathologie) et aussi développer de nouvelles thérapies s’étendent sur une, voire plusieurs dizaines d’années.

C’est là que Genavie prend tout son sens en offrant des « soudures » entre deux financements.

L’un des projets de Gildas Loussouarn, Directeur de Recherche CNRS au sein de l’équipe de recherche « Canaux ioniques et arythmies cardiaques » de l’institut du thorax, vise à mieux connaitre des composants des cellules cardiaques, appelés canaux ioniques, et leur physiologie (c’est-à-dire leur fonctionnement). Ce projet a conduit peu à peu à identifier des petites molécules (peptides) qui pourraient avoir un intérêt thérapeutique dans les arythmies cardiaques.  Cela sera testé cette année avec le soutien précieux de Genavie.

Travail d’équipe et passage de témoin

Ce projet de longue haleine a impliqué des laboratoires académiques partenaires américains, belges et russes. Il a aussi impliqué un grand nombre d’étudiants. Formés à l’occasion de leur participation, ils ont assuré le développement de ce projet. La plupart de ces étudiants ont reçu une aide de Genavie pour des périodes de soudure de quelques mois entre la thèse et le post-doctorat par exemple :

• Le projet a débuté avec Frank Choveau en 2005, dont le financement de thèse (2007-2009) avait été partiellement soutenu par Genavie.
• Il a ensuite impliqué Fayal Abderemane-Ali, étudiant comorien en thèse (2011-2013), maintenant en post-doctorat à l’université de San Francisco ;
• Yue Wei, étudiant chinois en médecine, en master (2013-2014) ;
• Zeineb Es Salah-Lamoureux, post-doctorante française à l’institut du thorax (2012-2016), maintenant coordinatrice d’études cliniques au CHU de Nantes ;
• Olfat Malak étudiante libanaise, en thèse à l’institut du thorax (2015-2017), maintenant en post-doctorat à l’université de Stanford, aux Etats-Unis.

Des jeunes formés aux techniques de pointe

Enfin, il est important de mentionner que ce projet a utilisé et utilisera des techniques de pointe dont le développement a contribué à l’obtention de prix Nobel à travers le monde, témoignant des avancées extraordinaires dans ce domaine :

• la technique de cryo-microscopie électronique à très haute résolution, par J. Dubochet, J. Frank and R. Henderson, prix Nobel de Chimie 2017
• la technique des cellules pluripotentes induites, par S. Yamanaka, prix Nobel de Physiologie/Médecine 2012
• la technique d’électrophysiologie cellulaire (patch-clamp) par E. Neher et B. Sakmann, prix Nobel de Physiologie/Médecine 1991
• la modélisation mathématique de l’activité électrique des cellules, par A. Hodgkin and A. Huxley, prix Nobel de Physiologie/Médecine  1963

Gildas Loussouarn espère que la combinaison de ces techniques permettra, avec l’aide de nouveaux collaborateurs, de mettre au point dans les 10 prochaines années des nouveaux médicaments anti-arythmiques.

Voici la liste des articles scientifiques publiés en lien avec ces projets, avec en gras les personnes ayant reçu des financements Genavie :

Malak OA, Gluhov GS, Grizel AV, Kudryashova KS, Sokolova OS, Loussouarn G . Voltage-dependent activation in EAG channels follows a ligand-receptor rather than a mechanical-lever mechanism. J Biol Chem. 2019 294:6506-6521.

Karlova M, Voskoboynikova N, Gluhov GS, Abramochkin D, Malak OA, Mulkidjanian A, Loussouarn G, Shaitan K, Steinhoff HJ, Sokolova OS . Detergent-free solubilization of human Kv channels, expressed in mammalian cells. Chemistry and Physics of Lipids. 2019 219:50-57

Malak OA, Es-Salah-Lamoureux Z, Loussouarn G. hERG S4-S5 linker acts as a voltage-dependent ligand that binds to the activation gate and locks it in a closed state. Sci Rep. 2017 Dec;7:113

Es-Salah-Lamoureux Z, Jouni M, Malak OA, Belbachir N, Al Sayed ZR, Gandon-Renard M, Lamirault G, Gauthier C, Baro I, Charpentier F, Zibara K, Lemarchand P, Beaumelle B, Gaborit N, Loussouarn G . HIV-Tat induces a decrease in iKR and iKS via reduction in phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate availability. J Mol Cell Cardiol. 99:1-13, 2016.

Loussouarn G, Sternberg D, Nicole S, Marionneau C, Le Bouffant F, Toumaniantz G, Barc J, Malak OA, Fressart V, Pereon Y, Baro I And Charpentier F . Physiological and pathophysiological insights of Nav1.4 and Nav1.5 comparison. Front. Pharmacol. 6:314, 2015

Coyan F, Abderemane-Ali F, Amarouch MY, Piron J, Mordel J, Nicolas CS, Steenman M,  Merot J, Marionneau C, Thomas A, Brasseur R, Baró I, Loussouarn G . A Long QT Mutation Substitutes Cholesterol for Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate in KCNQ1 Channel Regulation. PLoS One. 9:e93255, 2014.

Choveau F, Rodriguez N, Abderemane-Ali F, Labro Aj, Rose T, Dahimene S, Boudin H, Le Henaff C, Escande D, Snyders Dj, Charpentier F, Merot J, Baro I, Loussouarn G .  KCNQ1 channels voltage dependency through a voltage-dependent binding of the S4-S5 linker to the pore domain. J Biol Chem. 286:707-16, 201

(Crédits photos : Josh Calabrese on Unsplash, l’institut du thorax)

Découvrez nos histoires de coeur : des projets scientifiques où le soutien de Genavie a joué un rôle clef :

Un nouveau souffle pour la recherche sur l’asthme. Plus de 4 millions de Français sont aujourd’hui concernés par cette maladie chronique. En soutenant la recherche sur cette pathologie, la fondation Genavie contribue aux travaux sur les nouveaux traitements destinés notamment aux asthmatiques sévères. Découvrir le projet

Et s’il était possible de mieux réguler le cholestérol ? Au terme d’un appel à projets national extrêmement compétitif, « Chopin » fait partie des 10 lauréats 2016 du programme Investissements d’avenir. Dès 2009, la Fondation Genavie a soutenu les projets TICE et PCSK9, convaincue qu’ils étaient stratégiques pour identifier de nouvelles voies thérapeutiques autour d’un facteur de risque cardiovasculaire majeur : le cholestérol. Lire l’article